조혈 : 집락 자극인자(Colony-Stimulating factors)

집락 자극인자란?

집락 자극인자(CSFs)는 많은 다른 세포에 의해 만들어진다. 목적하는 세포에 높은 특이성을 주며, 낮은 농도에서 작용한다. 각각의 인자 이름은 그들의 존재에 반응하는 유력한 세포계열을 지적한다. G-CSF의 초기목적은 과립구이고, GM-CSF는 과립구/단구계열이 목적이다. CSF의 생물학적 활동은 처음 반고체배양에서 조혈집락형성을 야기하는 능력에 의해 인정되었다. 세포배양실험에서 CSF가 한 세포계열에만 특별히 영향을 준다고 하더라도 가끔은 다른 세포계통에도 영향을 준다. 이것은 다양한 성장인자를 결합시켰을 때 사실로 나타난다. 비록 G-CSF가 과립구선조세포의 증식을 자극하더라도, 또 한편 IL-3와 함께 거핵구 집락형성을 높이는 상승작용도 한다.

적혈구계

적혈구 조혈인자(erythropoietin, EPO)는 적혈구 조혈 자극인자로 신장에서 생산되는 EPO와 간에서 생성되는 a-globulin의 복합물이다.

CFU-GEMM은 최초로 인정할 수 있는 적혈구 집락을 발생시키는데 이것을 폭발 형성 단위-적혈구계(BFU-E)라 불렀다. BFU-E는 밝은 색의 혈색소를 포함한 포도송이와 같은 커다란 다군집 집락을 생산하여 가장 원시적인 적혈구 전구세포로 확인되었다. 

BFU-Es는 EPO를 위한 몇 개의 수용체만을 가지고 있고, 이들 세포주기 활동은 외인적 EPO의 존재에 의해 특이적으로 영향받지 않는다. BFU-Es는 CFU-E 집락으로 발달한다.

CFU-E는 많은 EPO 수용체를 가지고 있고, 절대적으로 EPO를 필요로 한다. CFU-Es는 낮은 농도의 EPO와 반응하며 BFU-E의 증식능력은 없다. 태아 제대혈 연구에서 BFU-E 수가 중간 회임기에서 3배로 증가하였다.

EPO는 적혈구계 선조세포들의 의도된 자살(apoptosis)을 막아주는 특수한 계통의 당단백이다. EPO는 혈색소 합성을 유도하며, CFU-E에서 전적모구로 분화되도록 하는 분화인자로 작용하여, 골수에서 최초로 적혈구 선조세포를 인정할 수 있게 한다.

 

거핵구계

거핵구 조혈인자(thrombopoietins, TPO)는 혈소판을 생성하고 방출하는 일을 조절하는 호르몬성 자극인자로 GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, kit-ligand, EPO들이 포함된다.

이것들은 혈소판이 감소된 동물이나 인간의 혈장에서 확실한 설명이 가능하다. 

IL-3은 거핵모구와 전거핵구 양쪽을 다 자극하며, 반면에 IL-1a는 단지 전거핵구만을 자극한다. 자극호르몬인자 TOP는 IL-11과 함께 혈소판의 생성과 방출을 조절한다. TPO는 간에서 주로 생산된다. 간세포인자와 그 수용기를 가진 c-kit로 적혈구와 혈소판이 증가하도록 진행시키는 것을 보여준다.

과립구계

백혈구 조혈인자(leukopoietin)는 오랫동안 백혈구 증식을 유도하는 유일한 자극인자로 여겨왔다. 이것은 또한 유사분열을 제한하는 능력과 백혈구 선구세포들의 후성숙을 위한 능력도 가지고 있다. 배양 연구로 백혈구계의 초기 선조 세포에 대한 SCF계와 interleukin을 동정할 수 있다.

 

Interleukins

Cytokines은 B-세포와 T-세포의 증식과 분화에 관한 연구를 위해 고안한 액체 배양계를 조사하는 동안 발견된 성장인자로 원래 림프구-활성 인자(IL-1)와 같이 특수한 기능에 따라 이름을 붙였으나, 계속된 연구에서 특정한 cytokine은 다양한 활동성을 보이고 있다는 것이 밝혀져 이 cytokines의 몇 가지를 interleukin이라 하고 동종임을 인정하는 것에는 번호를 붙여 부르기 시작했다. Interleukins은 특수 세포계열에서 증식과 분화를 자극하며, 또는 CSFs와 함께 상승작업을 한다. 면역계의 모든 분비된 조절 단백질(cytokines, monokines, lymphokines, interleukins 등)의 발견과 명칭은 국제면역학회의 소분과위원화에 의하여 인정받을 과제이다.

Interleukins의 특성

1. 자가 면역, 염증성 반응 및 조혈과 같은 많은 생물학적 활성을 나타내는 단백질들
2. 다른 cytokines과 성장인자들과의 상승 작용
3. 목표에 직접, 간접적으로 영향을 주는 능력
4. 증폭 잠능성을 가진 상호작용계
5. 저농도에서의 효과

• Interleukin-1(IL-1) : 단구, 대식구, 활동 T-helper세포에 의해 방출된 용해성 인자이며, 림프구 활성화 인자이기도 하다. 목표물은 다잠능성 세포들, 전 B-림프모구, 전 T-림프모구를 포함한다. IL-1은 체내에서 GM-CSF와 G-CSF의 표현을 조절한다. 이것은 골수의 기질세포에서 생산한다. 노인에게서는 기질이 IL-1에 덜 민감한 것으로 나타난다.
  • 염증의 경우 사용
• Interleukin-2(IL-2) : T-림프구성 간세포, 전 T-림프구, 전 B-림프구를 위한 주요 자극인자이다. 이것은 CD4+ 세포에 의해 분리된다.
  • 항 종양 효과를 가지는 IL-6, TNF, interferon의 방출을 유도하여 조직 속으로 항종양 활성을 가진 세포들의 이동을 높임
• Interleukin-3(IL-3) : 초기 호산구 전구세포를 자극한다.
  • 환상 철적모구를 가지고 있거나 없는 치료 불응성 빈혈의 치료에 사용, 또한 거핵구 조혈 자극제로도 사용
• Interleukin-4(IL-4) : 비장성 B-림프구의 휴지율이 약 40%가량으로 증가된 증식을 보이기 때문에 다클론성 활성을 가지고 사용된다. IL-4는 정상 말초혈액 BFU-E의 증식을 높이는 것으로 보인다. T-세포가 고갈된 골수와 T-세포가 충만한 골수 양쪽에 lymphokine 활성화된 killer 활동의 인도를 조절할 수 있고, 체내에서 잠능성 항 백혈병성 반응을 가진 effector 세포를 조절하는 역할도 한다. 초기 호산구 전구세포를 자극하고, 대식구 활동에 IL-2와 상호작용하기도 한다. IL-2를 가진 IL-4는 사람 흉선세포 배양에서 상반된 상호작용을 나타낸다.
  • 특히 위암과 같은 경우에 항종양활동을 가능하게 하는 데 사용
• Interleukin-5(IL-5) : B-림프구 성장인자이며 마지막 호산구 성숙을 조절하는 것으로 나타난다. IL-5는 IL-4, 항 IgM+LPS(지다당류)와 TI-2(type 2 항원 의존성 흉선) 유사물에 의해 자극될 때 작은 비장성 B-림프구의 반응을 유도한다.
• Interleukin-6(IL-6) : 단구/대식구 집락 형성 자극으로 CSF-M을 상승시킨다. 또한 B-림프구 증식도 포함된다.
  • 초기에 모구의 증식과 억제가 다 발견되는 급성 골수성 백혈병 치료에 사용
• Interleukin-7(IL-7) : 기질세포로부터 유래되어 T와 B-림프구성 간세포의 분화가 목적이다.
  • 활성화된 killer세포에서 분비된 lympokines의 동종세포 용해성 활동의 증가
• Interleukin-8(IL-8) : 전 염증성 cytokines의 일종이다. IL-1과 종양 괴사인자는 호중구의 IL-8 화학주성을 유인하는 유력한 야기물이다. IL-8은 IL-3에 노출된 사람 호염기구에서 histamine과 leukotriene 방출을 야기한다. IL-8을 저농도로 전처리하면 반응을 억제한다. IL-8은 다형 핵호중구에 작용하여 호중구가 혈관 벽을 통해 혈관 밖으로 유출하는 누출성 출혈을 유도한다. IL-8은 체내와 체외에서 호중구와 림프구 양쪽 다 보충한다.
  • IL-4에 의해 작용할 수 있는 염증의 주요 조절자로 작용
• Interleukin-9(IL-9) : 5번 염색체 위에 위치한다. 협력 T-세포 clones, mast cells, 거핵모구성 백혈병 세포의 성장을 돕는다.
• Interleukin-10(IL-10) : 대식구의 능력을 억제하나, 흉선세포 1 cell clone에 의해 합성되는 cytokine을 자극하는 항원 표재성 B세포는 아니다. 대식구에서 특히 monokines 생산 level에서의 IL-10의 유력한 작용은 이 cytokine이 T-세포 반응뿐만 아니라 급성 염증성 반응의 조절을 위한 중요한 역할도 한다.
  • 이식, 내성, 암 치료 및 감염의 결과로 생긴 면역력 억제에 사용하려고 연구되고 있다.
• Interleukin-11(IL-11) : 배양 연구로부터 유래되었으며, 다잠능성 간세포와 거핵구계가 목표이다.
  • 골수 억제, 암 치료, 호중구 감소증, 혈소판 감소증과 관련하여 기초의학 연구실에서 활성을 논증하고 있다.
• Interleukin-12(IL-12) : 혈액 림프구, natural killer 세포, T-세포 부분집합에 다양한 조정 역할을 가지고 있다. 이것은 B-세포와 단구로부터 유래되며, lymphokine 생산, 유사분열증, 자발적 활동의 상승을 야기하는 작용을 포함한다.
  • 말초혈액 단핵구와 흑색종 환자의 종양 침윤 림프구의 자극성 증식에 사용
• Interleukin-13(IL-13) : 활성화된 T-세포로부터 분비되며 IL-4의 특성과 기능이 같다.